A nanomedicina de precisão utiliza nanotecnologia para atuar de forma específica e personalizada no diagnóstico e no tratamento de certas doenças. Nos últimos anos, esta abordagem tem-se revelado promissora na área do cancro. A utilização de nanomedicina em oncologia clínica pretende contribuir para diagnósticos de cancro precoces e mais precisos, bem como tratamentos mais personalizados, direcionados e eficazes.

Esta é a missão de João Conde, professor e investigador na NOVA Medical School (NMS), com especialização em medicina de precisão e oncogenómica e experiência na área da nanomedicina em oncologia clínica. É também um dos investigadores principais do OncoNanoLab, um grupo de investigação interdisciplinar que estabelece a ponte entre a nanomedicina de precisão e a oncologia clínica, focando-se em enfrentar alguns dos maiores desafios no diagnóstico, tratamento e sobrevivência do cancro.

Em entrevista ao Viral e ao Polígrafo, o investigador premiado a nível internacional explica a importância atual da nanomedicina de precisão na oncologia clínica e expõe os principais desafios desta abordagem.

O que é a nanomedicina de precisão?

A nanomedicina é a utilização de materiais a uma escala muito pequena (nanoescala), para fazer a entrega dos fármacos e de qualquer biomolécula terapêutica. A diferença de tamanho entre as chamadas nanopartículas e uma célula é quase como a diferença entre uma bola de ténis e o planeta Terra.

Nós conseguimos criar estes materiais muito pequenos que conseguem interagir muito mais facilmente com as células, conseguem ultrapassar muito mais facilmente barreiras biológicas, membranas, o núcleo das células.

E estas nanopartículas permitem que nós possamos decorá-las com qualquer tipo de biomolécula terapêutica. Podem ser DNA, proteínas, ou pequenos anticorpos que possam melhorar a precisão destas nanopartículas para aquela célula específica ou para aquele gene específico, por exemplo, que está alterado no cancro.

Podemos utilizar as partículas para reduzir a expressão desse gene ou aumentar, conforme seja mais benéfico em termos da progressão tumoral.

Qual é a relevância atual da nanomedicina de precisão na oncologia clínica e como é que está a mudar a abordagem ao cancro?

A nanomedicina “ataca” três problemas clínicos reais ao mesmo tempo. Os tumores são tecidos muito heterogéneos, formados por muitos tipos de células do nosso corpo, células normais misturadas com células tumorais, com células do nosso sistema imunitário.

Em todas essas células do tumor, muitas vezes, uma célula pode reagir de forma diferente à mesma terapêutica da célula que está ao lado. Com estes mecanismos de precisão fazemos com que seja mais fácil tratar estas células.

Depois, também trata o problema da toxicidade sistémica na oncologia. Muitas terapêuticas em oncologia são administradas de forma sistémica, intravenosa. Aquilo que é injetado no nosso corpo, muitas vezes, antes de chegar ao tumor, chega a outras partes do nosso corpo, outros tecidos, outros órgãos, e provoca toxicidade. Nós conseguimos desenhar nanopartículas que podem ser muito mais seletivas.

As nanopartículas podem ser implantadas nos tumores e libertar fármacos localmente, sem haver libertação para outros órgãos ou para outros tecidos. Isto faz diminuir muito a toxicidade e aumentar imenso a eficácia, porque a concentração que estamos a entregar é muito maior localmente do que se for perdida para outras partes do nosso corpo.

De que forma a nanomedicina de precisão e os chamados nanomateriais inteligentes podem contribuir para diagnósticos de cancro mais precoces e eficazes?

Um exemplo que não tem a ver com a oncologia, mas que foi muito utilizado no passado: todos os testes rápidos de antigénio da Covid-19 eram feitos com nanopartículas de ouro com um anticorpo que detetava um antigénio viral do SARS-CoV-2, o vírus da Covid-19.

Estas nanopartículas podem ser utilizadas como sensores e têm sido desenvolvidos muitos sistemas. Podemos criar espécies de nanossondas, sondas que permitem detetar, por exemplo, sequências específicas de DNA, ou detetar antigénios. [Estes dispositivos] permitem que o sinal de deteção seja mais forte também, porque utilizamos as propriedades óticas destas partículas.

Permitem, também, que criemos partículas que façam uma deteção múltipla (de diferentes alvos). Isto permite criar um diagnóstico mais eficaz.

No caso da oncologia, a biópsia líquida é muito utilizada para detetar novas assinaturas tumorais e também perceber se os pacientes estão a reagir bem ou não a determinado fármaco.

Também podemos desenhar nanopartículas funcionais que aumentem a captura, por exemplo, de vesículas extracelulares do tumor, que são uma espécie de partículas pequenas que saem do tumor e comunicam com outras células.

Em relação ao tratamento do cancro, que impacto concreto podem ter estas abordagens baseadas em nanomedicina, em termos de eficácia terapêutica, segurança e qualidade de vida dos doentes com cancro?

A taxa de resposta, normalmente, é muito maior com o uso da nanomedicina, porque nós podemos reformular fármacos que sejam difíceis de entregar, por exemplo. Isso permite uma dose mais efetiva e com menos toxicidade.

Podemos combinar diferentes fármacos muito mais facilmente, reduzindo assim a resistência também.

E depois podemos criar sistemas mais locais, que permitam maximizar a concentração e também poupar o doente a uma exposição sistémica do fármaco.

Nesse âmbito, em 2019, ganhou uma bolsa Starting Grant do Conselho Europeu de Investigação para construir um biocódigo de barras genético para traçar o perfil da heterogeneidade do cancro da mama. Em que consistia o projeto? 

O projeto focava-se na criação de um hidrogel que conseguisse libertar diferentes terapêuticas para diferentes subtipos de cancro da mama e que permitisse, para cada subtipo, ter uma “assinatura”.

Através de RNAs muito pequeninos, chamados microRNA, conseguimos medir a expressão de genes que, muitas vezes, têm um papel muito importante na progressão tumoral.

Queríamos que estas partículas, ao mesmo tempo que entregassem diferentes microRNAs, conseguissem fazer uma leitura das diferentes expressões de microRNAs consoante os subtipos de cancro da mama.

Que outros projetos tem desenvolvido neste âmbito?

A empresa da qual eu sou um dos cofundadores, a TargTex, criou um hidrogel para tumores cerebrais. No ano passado, conseguimos ter 14 milhões de euros do European Innovation Council para preparar esta nova terapêutica para tumores de glioblastoma, que são tumores cerebrais de grau IV, os mais agressivos, em que os pacientes normalmente têm pouco mais que 12 meses de vida depois do diagnóstico.

“Descobrimos” um fármaco que não é novo, mas é novo para o tratamento dos tumores cerebrais. Conseguimos administrá-lo num gel implantado diretamente no cérebro, que se difunde ao longo do tempo de uma forma muito mais sustentável. Com uma única aplicação, conseguimos reduzir o tumor cerebral em cerca de 80% a 90%.

Isto tem uma grande vantagem. Os pacientes com tumores cerebrais acabam por ter que ser administrados fármacos (quimioterapia) que muitas vezes não conseguem passar uma barreira que o nosso cérebro tem, a barreira hematoencefálica.

É uma barreira que nos protege também de bactérias, vírus e outras substâncias, mas que, depois, por um lado, todos os fármacos que são injetados acabam por não conseguir passar tão facilmente.

Com este sistema, conseguimos fazer um bypass [contorno] dessa barreira através de um gel, que não é mais do que uma espécie de uma gelatina, que à medida que se vai degradando, ao longo do tempo, vai libertando o que está dentro dessa gelatina.

É um dos projetos que eu mais gosto, porque começou no laboratório e agora já estamos a preparar para ensaios clínicos. Durante este ano, vamos fazer ensaios clínicos em diferentes países da Europa, nos Estados Unidos, no Japão e na Austrália.

Apesar do potencial, que limitações enfrenta atualmente a nanomedicina de precisão no contexto do cancro?

Tem-se investindo cada vez mais, porque é uma área com muita relevância, embora seja algo que precisa de ser reforçado, principalmente o investimento nacional.

Em termos mais intrínsecos, relacionados com a nanomedicina na parte da oncologia, toda a variabilidade que existe entre doentes e desenhar fármacos mais personalizáveis é um grande desafio.

A nanomedicina permite-nos isto: trazer muito mais a personalização de diferentes terapêuticas e também a facilidade em mudar essas terapêuticas de uma forma muito mais rápida do que antigamente.

Agora, existem grandes barreiras para o sucesso de qualquer terapêutica, que têm que ver com a variabilidade, a resistência que as células podem adquirir a fármacos e as toxicidades específicas de determinados materiais. Há materiais que podem ser mais tóxicos ou menos tóxicos e isto depende muito também da maneira como se purifica e como se faz a síntese e a formulação dos materiais.

Quais são os principais desafios na translação da investigação – feita em laboratório – para a prática clínica?

Na academia e na investigação nós conseguimos testar em animais mais pequenos, em ratos, e, quando escalamos para os humanos, enfrentamos desafios, que depois se conseguem ultrapassar, mas têm de ser otimizados.

A escala é um problema, porque, no fundo, passamos de ter, por exemplo, miligramas de um determinado composto para ter de ter gramas ou mais, consoante o caso.

No nosso caso dos hidrogéis, por exemplo, até é mais fácil que sejam humanos, porque conseguimos usar um volume maior de gel do que quando fizemos os ensaios em ratinhos, em que usávamos microlitros de gel.

Os endpoints [desfechos] clínicos certos também são um tipo de problema. Uma das coisas que falha muitas vezes é os ensaios clínicos não serem bem planeados, em termos de desenhar bem o standard of care [padrão de tratamento], que subtipos queremos fazer targeting [atingir], quais são as linhas de tratamento, os endpoints que importam: ver se é sobrevivência, se é eficácia de redução tumoral, se é toxicidade, por aí fora.

E depois toda a parte da regulação e da aprovação pelas entidades. É um processo que leva muito tempo. A Covid-19 lembrou-nos e mostrou-nos que é possível aprovar terapêuticas de forma mais rápida e ainda assim mantendo a segurança. Muitas vezes, os processos regulatórios demoram muito tempo e esse é um grande problema, porque depois faz com que os custos hospitalares dos ensaios clínicos sejam maiores.

Olhando para o futuro, o que se pode esperar nos próximos anos? Quais são as áreas de investigação na nanomedicina e oncologia clínica que considera mais promissoras?

Há várias áreas com uma probabilidade muito alta de impacto. As nanomedicinas guiadas por biomarcadores – que também tem que ver com a medicina de precisão. A busca de novos biomarcadores, quer de resposta à terapêutica, quer biomarcadores que distingam diferentes tecidos, diferentes tumores, diferentes subtipos de tumores e integrar a imagem.

As nanopartículas também podem ser construídas como sondas de imagem, podem carregar moléculas fluorescentes que se permitam ligar ao tumor e marcar aquele tumor de forma fluorescente para nós conseguirmos saber onde estão as células tumorais.

A reprogramação do sistema imunitário também é algo que nós temos feito muito, utilizar a nanomedicina para reprogramar o nosso sistema imunitário e combater as células tumorais. Isto é muito importante.

Depois, as terapêuticas com RNA e RNA mensageiro, viu-se isso com as vacinas da Covid, que também usam RNA mensageiro. Há muitos anos que usamos o RNA mensageiro e outros tipos de RNA para fazer o targeting de tumores e, por exemplo, para diminuir a expressão de determinados oncogenes, genes que fazem com que o tumor cresça mais rapidamente, por exemplo.

Uma das últimas áreas com muito interesse é unir a nanomedicina com a inteligência artificial e criar plataformas de otimização, quer de fármacos, quer de formulações, plataformas que nos permitam prever o desempenho em modelos computacionais validados de determinados fármacos. Isto permite reduzir os ciclos de administração, de testagem e de otimização.

Este artigo foi desenvolvido no âmbito do “Vital”, um projeto editorial do Viral Check e do Polígrafo que conta com o apoio da Fundação Champalimaud.

A Fundação Champalimaud não é de modo algum responsável pelos dados, informações ou pontos de vista expressos no contexto do projeto, nem está por eles vinculado, cabendo a responsabilidade dos mesmos, nos termos do direito aplicável, unicamente aos autores, às pessoas entrevistadas, aos editores ou aos difusores da iniciativa.