Com o objetivo de promover a investigação portuguesa na área do cancro, todos os anos a Liga Portuguesa Contra o Cancro – Núcleo Regional do Norte (LPCC-NRN) lança um concurso de bolsas. 

Isabel Pereira-Castro, do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da Universidade do Porto (i3S), foi a vencedora de uma das “Bolsas Avançadas de Investigação 2025”, com o projeto “SMOKE-RNA”, que pretende “investigar três assinaturas de mRNA presentes em cancros associados ao tabagismo (pulmão, cabeça e pescoço e bexiga), visando preencher a lacuna de biomarcadores específicos para estes tipos de cancro” (ver aqui).

Em entrevista ao Viral e ao Polígrafo, a investigadora explica em que consiste o projeto SMOKE-RNA e fala sobre a importância da regulação da expressão genética no diagnóstico, no prognóstico e no tratamento do cancro.

É investigadora auxiliar no grupo “Gene Regulation” do i3S. Quais são as principais linhas de investigação desenvolvidas neste grupo?

O nosso grupo aqui no i3S, liderado pela doutora Alexandra Moreira, tem como objetivo principal compreender os mecanismos moleculares envolvidos na regulação da expressão genética ao nível do RNA. 

Focamo-nos muito na molécula de RNA e concentramo-nos, principalmente, em eventos que são fisiologicamente relevantes para a saúde e para a doença. Um dos meus projetos está focado no cancro, mas já tivemos projetos focados no estudo de células do sistema imune, por exemplo.

Neste momento, o grupo foca-se em duas linhas principais. A linha de investigação liderada por mim, que é a tal identificação de biomarcadores moleculares e alvos terapêuticos com relevância clínica em cancros provocados pelo tabagismo.

E a outra via de investigação, liderada pela doutora Alexandra Moreira, que é a aplicação de sequências não codificantes – ou seja, na mesma RNA, mas que não dão origem a uma proteína – e como é que podemos usá-las em ferramentas terapêuticas.

Por exemplo, estamos a colaborar com um projeto internacional, um consórcio europeu, para tentar descobrir uma vacina de RNA que seja usada em flavivírus. Os flavivírus são os vírus que, por exemplo, dão origem à dengue e à febre amarela. 

Como pode ver, é um grupo bastante diversificado e que tem várias linhas de investigação em paralelo. O comum é mesmo a molécula de RNA e tentar perceber como é que nós podemos usar a molécula de RNA em diferentes sistemas-modelos e em diferentes doenças.

O que se entende por regulação da expressão genética? E qual o papel do RNA e das assinaturas de mRNA na investigação atual sobre cancro?

A nossa informação genética está contida numa molécula, o ADN, e essa molécula, para exercer a sua função, tem de ser transcrita noutra molécula que é o RNA. Depois, essa molécula de RNA vai ser traduzida em proteína, e são as proteínas que depois fazem as diferentes funções dentro da célula. 

Acontece que quando passamos da molécula de ADN para o RNA, o RNA, muitas vezes, é desregulado, seja a nível de quantidade dentro da célula, seja a nível de alteração da sua função, então ele não vai exercer a sua função. Nós queremos perceber porque é que isto acontece. Por exemplo, o cancro é, em grande parte, uma doença de desregulação de genes.

E estas alterações nas expressões dos genes não decorrem apenas das alterações contidas na molécula de ADN, também podem ocorrer quando há alterações nos mecanismos que controlam onde e quando um gene é expresso. A este mecanismo nós chamamos regulação da expressão genética. 

Esta regulação da expressão genética é muito importante, porque quando está tudo normal e tudo regulado, as células funcionam normalmente. 

Quando há uma desregulação da expressão genética, seja no cancro, seja noutras doenças, pode levar a que haja uma proliferação descontrolada das células. Elas começam a crescer descontroladamente – porque têm alterações nos genes, seja a nível do DNA, seja a nível na própria quantidade dos genes que estão dentro das células – e não morrem quando deveriam, ou então podem ganhar uma capacidade nova de invadirem novos tecidos e metastizarem.

Isto tudo pode ter como mecanismo comum uma desregulação da expressão genética. Portanto, é muito importante nós compreendermos estes mecanismos para identificarmos novas vulnerabilidades tumorais e desenvolvermos estratégias terapêuticas direcionadas a estes genes que estão desregulados.

Relativamente às assinaturas de mRNA, que é aquilo que eu estou a estudar, através de diferentes estudos que fizeram sequenciação de células tumorais, conseguimos perceber que as células cancerígenas produzem mRNAs mais curtos.

E porque é que elas fazem isto? Fazem isto de uma maneira muito inteligente, porque assim são menos reguladas. Os mRNAs são regulados por proteínas e por RNAs pequenos (chamados microRNAs) e quando os mRNAs têm uma sequência mais curta, conseguem escapar à regulação por estas proteínas e estes microRNAs.

E estes mRNAs mais curtos podem ser o que chamamos de uma assinatura da mRNA, que tem uma camada de informação molecular única que podemos usar quando medimos a expressão de um gene.

Ou seja, nós tentamos usar as assinaturas não só da expressão do gene mas também do tamanho do gene e eles podem representar novos biomarcadores promissores e novos alvos terapêuticos que ainda não foram explorados. 

A propósito da investigação que faz no âmbito da regulação da expressão genética, ganhou uma das “Bolsas de Investigação 2025”, atribuídas pela Liga Portuguesa Contra o Cancro do Norte, com o projeto “SMOKE-RNA”. Como surgiu a ideia para este projeto?

O projeto SMOKE-RNA – que foi financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia e pela Liga Portuguesa Contra o Cancro aqui do Norte -, especificamente o foco nos cancros despoletados pelo fumo do tabaco, surgiu, porque em conversações com clínicos do IPO Porto, percebemos que não existem biomarcadores para cancros desencadeados pelo tabagismo.

Então, nós propusemos, utilizando o nosso conhecimento RNA, responder a esta necessidade e desenvolver ferramentas bioinformáticas para analisar grandes dados de sequenciação de pacientes fumadores, analisamos também pacientes não fumadores, para tentar perceber se há alguma assinatura molecular de mRNA que esteja presente nos fumadores e não presente nos não fumadores.

Porque o nosso objetivo é identificar biomarcadores que possam ser usados no diagnóstico, no prognóstico e na previsão de resposta ao tratamento nos doentes que têm cancros provocados pelo fumo do tabaco.

Isto é muito importante, porque o tabagismo é a principal causa de cancro evitável. É responsável por mais de 2,5 milhões de mortes anuais por cancro e afeta principalmente três tipos: cancro do pulmão, bexiga e cabeça-pescoço.

Apesar deste impacto devastador, não existe ainda nenhum biomarcador ou tratamento específico para poder identificar estes cancros e é isto que queremos fazer.

Em que fase está o projeto?

Neste momento, estamos a analisar três tipos de cancro cujo fator de risco principal é o tabagismo, que é o cancro do pulmão, os cancros da cabeça e pescoço e o cancro da bexiga.

Nós propusemos estudar pacientes com estes três tipos de cancro e encontrar mRNAs que estejam presentes em fumadores e nestes três tipos de cancro, ou seja, um biomarcador comum ao fundo do tabaco, mas também nestes três tipos de cancro.

Encontrámos nove assinaturas de mRNA comuns a estes tipos de cancro e agora o que estamos a fazer é tentar validar a sua relevância em pacientes, para também percebermos se podemos usá-los ou não como biomarcadores. Portanto, é nesta fase que estamos, ainda estamos no início.

Quais os principais desafios que têm enfrentado no desenvolvimento do projeto?

Primeiro, a falta de financiamento. Felizmente conseguimos agora financiamento para os próximos três anos, mas houve uma fase em que foi um entrave ao andamento mais rápido do projeto.

Depois, nós temos uma colaboração fantástica com o IPO Porto, muito de perto, e são eles que nos arranjam os pacientes para fazermos os estudos de mRNA. Às vezes, também estamos dependentes do número de amostras, portanto, quanto mais amostras tivermos, melhor.

E são trabalhos que demoram muito tempo, ou seja, as pessoas, quando nós tentamos explicar o que estamos a fazer, pensam que já vamos ter uma solução imediata, e não.

Portanto, este é também um desafio, é tentar gerir as expectativas das pessoas, que nem sempre os resultados são imediatos.

Por exemplo, mesmo nas vacinas da Covid-19, só foi possível ser rápido porque houve muita investigação fundamental de fundo durante muitos anos antes, que serviu para que a vacina fosse depois rapidamente produzida. Também temos de ter isso em consideração.

A passagem da investigação em laboratório para a prática clínica também é uma dificuldade?

Isso vai ser um dos desafios importantes no futuro. Nós precisamos de fazer o nosso papel aqui no laboratório, mas depois esta passagem muitas vezes não é assim tão fluida como pensaríamos.

Primeiro temos de fazer estudos em modelos animais, depois temos de fazer estudos em pessoas, ou seja, primeiro que chegue ao próprio paciente, são muitos anos de investigação e de trabalho.

Considera que o estudo das assinaturas de mRNA no cancro pode contribuir para a medicina personalizada?

Sim, nós estamos a caminhar para a medicina personalizada. No futuro, o ideal era sequenciarmos um paciente e sabermos exatamente que tipo de terapia e qual é a melhor abordagem terapêutica para esse paciente.

Ainda não estamos lá, mas caminharemos para lá. Portanto, esta será uma das áreas mais promissoras no futuro, será a integração destes dados multiondes, ou seja, da genómica, da transcritómica [estudo de moléculas de RNA], para conseguirmos depois tratar os doentes de uma maneira mais personalizada.

Ainda estamos muito no início. Aliás, muitas vezes, os tratamentos são standard. Para o cancro X usa-se o tratamento Y, mas há pessoas que respondem e há pessoas que não respondem a esse tratamento.

Na minha área, o desenvolvimento de vacinas de mRNA para o cancro também é promissor. Nós agora estamos no advento das vacinas de mRNA por causa da Covid. Toda a gente sabe o que é o mRNA. Quando eu falo em RNA, as pessoas podem não saber exatamente aquilo que eu estou a falar, mas pelo menos já sabem que é uma coisa importante. 

E agora também há muitas empresas e muitas companhias que estão a investir em tentar descobrir uma vacina de mRNA para o cancro, ou seja, dar um mRNA que estimule a resposta imunitária e ataque as células de cancro como se fosse uma doença. Portanto, também se prevê que no futuro possa ser uma das áreas a explorar.

Este artigo foi desenvolvido no âmbito do “Vital”, um projeto editorial do Viral Check e do Polígrafo que conta com o apoio da Fundação Champalimaud.

A Fundação Champalimaud não é de modo algum responsável pelos dados, informações ou pontos de vista expressos no contexto do projeto, nem está por eles vinculado, cabendo a responsabilidade dos mesmos, nos termos do direito aplicável, unicamente aos autores, às pessoas entrevistadas, aos editores ou aos difusores da iniciativa.